重磅：72家机构联手，最大规模人遗传与肠菌分析发布 | 热心肠日报

今天是第1709期日报。

Nature子刊：1.8万人数据揭示遗传因素如何影响人肠道菌群

Nature Genetics[IF:27.603]

① 纳入24个队列共18340人的全基因组基因型和16S粪便菌群数据，分析影响肠道菌群的宿主遗传因素；② 不同队列间菌群组成有明显异质性，410个菌属中只有9个核心菌属，反映了种族和样本处理方法的差异；③ 鉴定出19个可遗传细菌类群和31个影响菌群特征的基因座（mbTL），其中乳糖酶LCT基因座与双歧杆菌属的关联最显著，二者关系有年龄依赖性和种族异质性；④ mbTL富集了在小肠和大脑表达的基因，且大多与宿主代谢、免疫、营养偏好等有关；⑤ 双歧杆菌属和草酸菌科分别对溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎有潜在保护作用。

Large-scale association analyses identify host factors influencing human gut microbiome composition
01-18, doi: 10.1038/s41588-020-00763-1

【主编评语】肠道菌群的组成受到饮食、药物等诸多因素的影响，宿主遗传因素也在一定程度上影响菌群特征，但相关研究还比较缺乏。Nature Genetics最新发表了由荷兰格罗宁根大学医学中心团队领导的MiBioGen国际联盟研究，中科院微生物所王军研究员是该论文的共同第一作者，格罗宁根大学傅静远教授为共同作者。该研究纳入了欧美、中东、东亚多个国家和种族的24个队列、超过1.8万人的基因组和肠道菌群数据，揭示了肠道菌群在不同人群间的异质性，鉴定出若干可遗传的细菌类群以及31个影响菌群组成特征的基因位点（例如：乳糖酶基因可影响双歧杆菌、岩藻糖转移酶基因可影响特定瘤胃球菌），并通过基因集富集分析、全表型组关联研究和孟德尔随机化方法等，探索了遗传-微生物关联对宿主健康相关特征的潜在影响，包括特定肠道细菌与人类疾病间的因果效应等。该研究是迄今规模最大的人类遗传与肠道菌群的关联性研究，推荐专业人士参考和研读。（@mildbreeze）

Nature子刊：近9000人的微生物组GWAS，发现血型影响肠菌

Nature Genetics[IF:27.603]

① 纳入5个德国队列8956人进行微生物组全基因组关联分析，鉴定出38个与特定肠道细菌及菌群整体组成相关的基因位点；② 鉴定出ABO血型和岩藻糖基转移酶FUT2分泌状态与肠道细菌的若干关联，如ABO血型与特定的拟杆菌OTU和粪杆菌属物种相关，该拟杆菌OTU还与FUT2基因位点相关；③ 孟德尔随机化分析鉴定出微生物与宿主特征间的19个潜在的因果效应，例如上述拟杆菌OTU和某普氏菌对克罗恩病的保护性作用、副拟杆菌属物种对肥胖表型的保护性作用。

Genome-wide association study in 8,956 German individuals identifies influence of ABO histo-blood groups on gut microbiome
01-18, doi: 10.1038/s41588-020-00747-1

【主编评语】Nature Genetics最新发表的另一项微生物组全基因组关联研究，纳入了德国近9000人的数据，鉴定出38个遗传-肠菌关联，包括ABO血型对特定肠道细菌的影响，并通过孟德尔随机化分析挖掘了潜在的肠道菌群与疾病间的因果效应。（@mildbreeze）

Nature子刊：NAFLD相关性肝癌患者的肠道菌群或抑制外周免疫

Nature Communications[IF:12.121]

① 非酒精性脂肪肝（NAFLD）相关肝硬化患者的微生物出现失调特征，随着肝癌（HCC）的发展，其组成和功能发生改变；② NAFLD-HCC产短链脂肪酸的细菌种类的丰度增加，同时参与从膳食纤维中合成SCFA的功能基因增加；③ NAFLD-HCC的粪便和血清中SCFA及其中间体浓度升高；④ 来自NAFLD-HCC的微生物群细菌提取物在体外可诱导免疫抑制表型，包括调节性T细胞的扩增和CD8 + T细胞的衰减，减少抗原递呈细胞，同时诱导的细胞因子也支持免疫抑制表型。

Gut microbiota impact on the peripheral immune response in non-alcoholic fatty liver disease related hepatocellular carcinoma
01-08, doi: 10.1038/s41467-020-20422-7

【主编评语】肠道微生物调控肝癌中的免疫反应。Nature Communications近期发表的文章，利用宏基因组和代谢组学技术对非酒精性脂肪肝（NAFLD）相关的肝硬化合并/未见肝癌（HCC）的患者的肠道微生物进行分析，发现NAFLD相关肝硬化患者的肠道菌群失调，随着HCC进展，肠道菌群的组成和功能发生改变。NAFLD-HCC患者的肠道菌群中产短链脂肪酸的细菌种类增加，其肠道菌群提取物在体外可诱导免疫抑制表型，这或与HCC患者较差的临床结果和免疫治疗耐药性有关。（@爱的抉择）

复旦大学团队：NOD2或是肠肝轴病症感应器

Journal of Hematology and Oncology[IF:11.059]

① 肝细胞癌（HCC）样本中，NOD2被激活和表达上调，其高表达与HCC患者的预后不良有关；② 肝脏NOD2缺失小鼠通过减少炎症反应、DNA损伤和基因组不稳定性降低二乙基亚硝胺（DEN） / CCl4诱导的HCC；③ NOD2通过RIP2依赖性的方式激活MAPK、NF-κB和STAT3途径，增加肝脏炎症；④ NOD2激活还通过不依赖RIP2的方式诱导核自噬：NOD2经历核运输并直接结合核纤层蛋白A/C，以促进其蛋白质降解，从而导致DNA损伤修复受损和基因组不稳定性增加。

Hepatic NOD2 promotes hepatocarcinogenesis via a RIP2-mediated proinflammatory response and a novel nuclear autophagy-mediated DNA damage mechanism
01-07, doi: 10.1186/s13045-020-01028-4

【主编评语】复旦大学张思、陈舌与附属中山医院薛如意团队研究成果。研究发现，肝脏肝脏模式识别受体NOD2可以1）通过RIP2依赖性的方式促进肝炎发生，2）通过不依赖RIP2的方式诱导核自噬，两种方式促进HCC发生。该研究表明，NOD2作为模式识别受体，可以感知到达肝脏的肠道菌群或代谢物，从而能够作为肠肝轴相关病症的表征或潜在靶点。（@兵兵）

农科院：褐藻寡糖通过调节肠道菌群恢复雄性小鼠生育力

Gut[IF:19.819]

① 白消安处理可显著降低小鼠的怀孕率及后代活仔数，而褐藻寡糖处理可恢复；② 将褐藻寡糖处理后的小鼠的粪菌移植给白消安处理后的小鼠，也可恢复小鼠的怀孕率及后代活仔数；③ 褐藻寡糖通过调节小鼠的肠道菌群，以促进精子发生，并提高精液质量，从而提升雄性小鼠的生育力；④ 褐藻寡糖可增加小鼠肠道菌群中的有益菌，如拟杆菌目、双歧杆菌、鞘脂单胞菌目、弯曲菌目，这些细菌可通过保护肠道屏障、产生抗氧化物质等方式发挥益生作用。

Rescue of male fertility following faecal microbiota transplantation from alginate oligosaccharide-dosed mice
2020-12-22, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323593

【主编评语】来自中国农业科学院的张宏福团队、Wei Shen团队及Yong Zhao团队在Gut上发表的一项最新研究，发现移植褐藻寡糖处理后的小鼠的粪菌，可恢复白消安导致的小鼠怀孕率及后代活仔数降低。机制上，褐藻寡糖可增加小鼠肠道中的有益菌，从而促进精子发生。（@szx）

重新设计分类软件用于菌群功能注释

Microbiome[IF:11.607]

① 使用深度优先搜索方法进行树结构推导，其最大化了节点到根的平均距离 ，可以对序列进行更具体的注释；② 比较Kraken、Kraken 2和MEM方法，确定了使用DNA-DNA对比和使用DNA-蛋白质比对对功能分类的影响；③ 最低通用功能分类方法平均分类36.17%的读长，比使用DIAMOND观察到的平均23.0%的对齐读长的分类比例更高；④ 当关注那些以均等机会分配给多个位置的读长时，最低共同祖先LCA / LCF最低通用功能方法会就读长“最佳”位置做出明智的决策。

Re-purposing software for functional characterization of the microbiome
01-09, doi: 10.1186/s40168-020-00971-1

【主编评语】为了促进功能菌群分析，作者重新利用了著名的分类学工具，以使其能够执行直接的功能测序读长分类，并获得功能层次结构的额外好处。为实现此目的，作者开发并提出了一个树形功能层次结构，该层次结构代表了基因本体注释结构的分子功能子集。作者使用此功能层次结构来取代分类工具使用的标准系统分类，并将查询序列准确地分配到树中最低可能的分子功能。作者用模拟和实验数据集证明了这一点，并揭示了新的生物学见解。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

Nature子刊：单细胞图谱解析转移性胃腺癌的瘤内异质性和谱系多样性

Nature Medicine[IF:36.13]

① 对15例胃腺癌患者的腹膜癌（PC）进行单细胞转录组分析，绘制了45048个PC细胞的图谱；② 从转录组学、基因型、分子和表型水平阐明肿瘤细胞谱系/状态组成与肿瘤内异质性（ITH）之间的联系；③ PC样本中肿瘤细胞谱系/状态组成具有多样性，将其定义为ITH的关键因素；④ 对ITH的单细胞分析可将PC样本分为两个亚型，这两个亚型在预后上与临床变量无关，并且定义出12个基因可表征预后特征；⑤ 预后特征或是胃癌发生和进展的基础，可用于患者的分层。

Single-cell dissection of intratumoral heterogeneity and lineage diversity in metastatic gastric adenocarcinoma
01-04, doi: 10.1038/s41591-020-1125-8

【主编评语】肿瘤内异质性（ITH）是癌症的一个基本特征，但ITH的起源目前还不清楚。Nature Medicine近期发表的文章，利用scRNA-seq绘制了胃腺癌患者的腹膜癌细胞的单细胞转录图谱，对转移性胃腺癌的瘤内异质性和谱系多样性进行解析，同时定义出12个基因与预后特征相关，该预后特征可用于病人的分层治疗。（@爱的抉择）

BMJ：6个月的低碳水化合物饮食干预可缓解2型糖尿病

British Medical Journal[IF:30.223]

① 纳入23项随机临床试验（共涉及1357名2型糖尿病患者），总结LCD及VLCD的疗效及安全性，干预至少持续12周；② 总结其中8项研究的数据，干预6个月后，LCD组的糖尿病缓解率显著高于对照组（57% vs. 31%）；③ 另外，6个月的LCD干预可大幅改善体重、甘油三酯、胰岛素敏感性等重要临床指标，但长期（12个月）的LCD干预可能降低生活质量，并恶化LDL-胆固醇指标；④ 6个月的VLCD干预的减重效果不如LCD，可能是由于患者对VLCD的依从性较低。

Efficacy and safety of low and very low carbohydrate diets for type 2 diabetes remission: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomized trial data
01-13, doi: 10.1136/bmj.m4743

【主编评语】British Medical Journal上发表的一项荟萃分析结果，总结23项随机临床试验的数据后发现，6个月的低碳水化合物饮食（LCD）可使更多的2型糖尿病患者得到缓解，并改善多种临床重要指标，而极低碳水化合物饮食（VLCD）因较差的依从性，对患者的减重效果不如LCD。另外，12个月的LCD干预可能降低患者的生活质量，并增加LDL-胆固醇水平，提示需重点关注LCD或VLCD干预的长期安全性。（@szx）

Lancet子刊：补充维生素D无法降低老年人的急性呼吸道感染风险

The Lancet Diabetes and Endocrinology[IF:25.34]

① 15373名60~79岁的受试者随机均分为2组，每月分别口服一次6000IU维生素D3或安慰剂，随访长达五年；② 选取其中的2598名受试者，在冬季完成8周的呼吸症状日记；③ 补充维生素D显著增加了受试者血液中的25(OH)D水平（114.8nmol/L vs. 77.5nmol/L），但未能显著降低急性呼吸道感染的风险；④ 日记数据显示，补充维生素D对呼吸道感染的症状和严重症状的总持续时间有很小幅度的减少，但不太可能有显著的临床意义。

The effect of vitamin D supplementation on acute respiratory tract infection in older Australian adults: an analysis of data from the D-Health Trial
01-11, doi: 10.1016/S2213-8587(20)30380-6

【主编评语】一些观察性研究的结果发现，缺乏维生素D与急性呼吸道感染相关。D-Health试验是一项随机双盲安慰剂对照试验，旨在评估每月口服维生素D对急性呼吸道感染的影响。The Lancet Diabetes and Endocrinology上发表了该试验的最新数据分析结果，发现每月口服6000IU的维生素D，并未能显著降低老年人的急性呼吸道感染风险，仅对症状持续时间有轻微的减少作用。（@szx）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Echo Quasimodo，Unbroken，szx，刘永鑫-中科院-宏基因组，爱的抉择，广西妇幼营养陈彬林

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